PROCESS CHEMISTRY AND COMBINATORIAL CHEMISTRY

PROCESS CHEMISTRY AND COMBINATORIAL CHEMISTRY

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer. Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia

Sintesis molekul secara kombinatorial dapat secara cepat menghasilkan molekul dalam jumlah yang besar.  Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah untuk menyiapkan perpustakan senyawa dalam jumlah besar dan kemudian mengidentifikasi komponen dari perpustakaan tersebut.

Dalam bentuk modernnya, kimia kombinatorial kemungkinan memberi pengaruh besar bagi industri farmasi. Peneliti mencoba untuk mengoptimasi profil aktivitas dari suatu senyawa dengan membuat 'perpustakaan' dari banyak senyawa yang berbeda namun saling terkait satu sama lain. Kemajuan dalam robotika menjadikan pendekatan industri terhadap sintesis kombinatorial semakin erat, membuat perusahaan secara rutin menghasilkan lebih dari 100,000 senyawa baru dan unik setiap tahun.

Sintesis kombinatorial - peptida

"Sintesis pisah-campur" ("split-mix synthesis") kombinatorial didasari oleh sintesis fasa padat yang dikembangkan oleh Merrifield. Jika perpustakaan peptida kombinatorial disintesis menggunakan 20 asam amino (atau jenis lain dari blok pembangun) manik akan membentuk dukungan padat yang dibagi menjadi 20 bagian yang sama. Hal ini diikuti dengan kopling asam amino yang berbeda untuk setiap bagian. Langkah ketiga adalah mencampur semua bagian. Ketiga langkah tersebut menampilkan berbagai siklus. Pemanjangan rantai peptida dapat diwujudkan hanya dengan mengulangi langkah-langkah dalam siklus.

Prosedur ini diilustrasikan oleh sintesis perpustakaan dipeptida menggunakan tiga asam amino yang sama seperti blok pembangun di kedua siklus. Setiap komponen dari perpustakaan ini mengandung dua asam amino yang disusun dalam urutan yang berbeda. Asam amino yang digunakan dalam kopling diwakili oleh lingkaran kuning, biru dan merah pada gambar. Panah divergen menunjukkan pembagian resin dukungan padat (lingkaran hijau) ke dalam bagian yang sama, panah vertikal berarti kopling dan panah konvergen mewakili pencampuran dan homogenisasi bagian dari dukungan.

Gambar diatas menunjukkan bahwa dalam dua siklus sintetis 9 dipeptida terbentuk. Dalam siklus ketiga dan keempat 27 tripeptida dan 81 tetrapeptida akan terbentuk masing-masing.

Sebuah metode "sintesis paralel" dikembangkan oleh Mario Geysen dan rekan-rekannya untuk preparasi susunan peptida. Mereka mensintesis 96 peptida pada batang plastik (pin) yang dilapisi di ujungnya dengan dukungan padat. Pin direndam ke dalam larutan pereaksi yang ditempatkan di dalam sumur dari piringan mikrotiter. Metode ini banyak diterapkan terutama dengan menggunakan synthesizer paralel otomatis. Meskipun metode paralel jauh lebih lambat daripada kombinatorial nyata, keuntungannya adalah bahwa hal itu diketahui persis mana peptida atau bentuk senyawa lainnya pada setiap pin.

Prosedur lebih lanjut dikembangkan untuk menggabungkan keuntungan baik pisah-campur dan sintesis paralel. Dalam metode yang dijelaskan oleh dua kelompok lainnya dukungan padat ditutupi dalam kapsul plastik permeabel bersama-sama dengan tag frekuensi radio yang membawa kode senyawa yang akan dibentuk dalam kapsul. Prosedur ini dilaksanakan mirip dengan metode pisah-campur. Pada langkah pisah, namun kapsul yang didistribusikan di antara pembuluh reaksi sesuai dengan kode yang dibaca dari tag frekuensi radio pada kapsul.

Sebuah metode yang berbeda untuk tujuan yang sama dikembangkan oleh Furka et al. bernama "sintesis senar". Dalam metode ini kapsul tersebut membawa tanpa kode. Mereka dirangkai seperti mutiara di dalam kalung dan ditempatkan ke dalam pembuluh reaksi dalam bentuk senar. Identitas kapsul tersebut, serta isinya, disimpan oleh posisi mereka ditempati pada string. Setelah setiap langkah kopling, kapsul didistribusikan di antara senar baru sesuai dengan aturan yang pasti.

Sintesis kombinatorial - molekul kecil

Kimia kombinatorial dinamis menggunakan pendekatan yang berbeda untuk sintesis perpustakaan senyawa. Perpustakaan kombinatorial dinamis dihasilkan dari serangkaian dari blok pembangun reaktif yang dapat bereaksi dengan satu sama lain melalui reaksi reversibel. Dalam hal ini, distribusi produk di perpustakaan ditentukan oleh stabilitas relatif dari anggotanya. Salah satu komponen pada perpustakaan dapat distabilkan dengan menambahkan templat daripada yang dapat membentuk ikatan non-kovalen dengannya. Hal ini mengubah distribusi produk dan lebih menyukai pembentukan anggota perpustakaan yang stabil dengan mengorbankan komponen.

Teknik material

Teknik material telah menerapkan teknik kimia kombinatorial untuk penemuan material baru. Karya ini dipelopori oleh P.G. Schultz et al. pada pertengahan 1990-an dalam konteks material berkilau yang diperoleh dengan pengendapan bersama unsur-unsur pada substrat silikon. Teknik ini telah digunakan secara luas untuk katalisis, pelapis, elektronik, dan banyak bidang lainnya. Penerapan alat informatika yang tepat sangat penting untuk menangani, mengelola, dan menyimpan volume besar data yang dihasilkan Jenis baru metode desain eksperimen juga telah dikembangkan untuk secara efisien mengatasi ruang eksperimen besar yang dapat ditangani dengan menggunakan metode kombinatorial.

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda. Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut.

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

Analisis Kombinatorial

Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa. Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah

N R1 × N R2 × N R3

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya.

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat. Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif.

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah

X × X

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu

Xⁿ

Rumus pada persamaan 12 tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tetapi mirip.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial.

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen.  Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.

Penggunaan pemisahan secara maya memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan eksperimen secara langsung, antara lain

1. biaya yang lebih rendah, karena tidak perlu membeli senyawa uji

2. dimungkinkan untuk meneliti senyawa yang belum pernah disintesis tanpa harus melakukan pengujian secara eksperimen langsung

Meskipun pengujian dapat dilakukan secara maya, tetap dibutuhkan eksperimen secara nyata agar suatu senyawa hasil uji dapat dimanfaatkan secara nyata. Pengujian secara maya menggunakan simulasi komputer tetap tidak dapat menggantikan proses pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya. Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon.

Sumber :         Wikipedia

                        Handiwinoto C. Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia.

Pertanyaan :

1.    Bagaimana kombinatorial kimia dapat digunakan untuk menyiapkan perpustakan senyawa dalam jumlah besar dan kemudian mengidentifikasi komponen dari perpustakaan tersebut?

2.    Pada kombinatorial ada 2 proses sintesis yang umum digunakan yaitu proses sintesis kombinatorial pada fasa padat dan proses sintesis kombinatorial dalam larutan. Bagaimana menurut saudara mengenai penggunaan dari kedua proses tersebut ? kapan digunakanya proses sintesis pada fasa padat dan kapan proses sintesis kombinatorial dalam larutan digunakan ?